小鼠肝微粒體能夠高效模擬藥物在體內的生物轉化過程

更新時間：2025-08-21

點擊次數：457

　　在新藥研發與毒理學研究領域，小鼠肝微粒體被譽為探索藥物代謝命運的探針，是體外評估化合物代謝穩定性、代謝途徑及藥物相互作用的核心工具。其源自小鼠肝臟細胞的內質網碎片，經勻漿、離心分離后獲得，富含細胞色素P450（CYP450）酶系、UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）等Ⅰ相與Ⅱ相代謝酶，能夠高效模擬藥物在體內的生物轉化過程。

　　一、核心功能：還原體內代謝環境

　　小鼠作為常用的模式生物之一，其肝微粒體中的CYP酶（如CYP3A、CYP2D、CYP2C家族）在功能上與人類部分同工酶具有相似性，可用于初步預測藥物在哺乳動物體內的氧化、還原、水解及結合反應。研究人員通過將待測藥物與肝微粒體、輔因子（如NADPH）共同孵育，利用LC-MS/MS等技術分析代謝產物，評估藥物的代謝速率與主要代謝位點。

　　二、應用領域：貫穿藥物研發全周期

　　代謝穩定性篩選：測定藥物在微粒體中的半衰期（t1/2）與固有清除率（CLint），快速淘汰代謝過快的候選化合物，提高成藥性。

　　代謝產物鑒定：識別主要代謝物結構，評估其活性或毒性，規避潛在安全風險。

　　藥物相互作用研究：考察新藥是否為CYP酶的抑制劑或誘導劑，預測臨床聯用時的藥代動力學干擾。

　　種屬差異比較：通過對比小鼠、大鼠、犬、猴及人肝微粒體的代謝譜，為動物實驗結果外推至人類提供依據。

　　三、優勢與局限：科學應用的前提

　　小鼠肝微粒體具有來源穩定、操作簡便、成本較低、通量高等優點，適用于高通量篩選。然而，其代謝酶譜與人類存在種屬差異，某些CYP亞型表達水平不同，因此小鼠數據僅作為早期參考，關鍵結論仍需通過人肝微粒體或臨床試驗驗證。

　　四、使用要點：確保實驗可靠性

　　實驗中需控制蛋白濃度、孵育時間、溫度（通常37℃）與輔因子濃度，避免非特異性結合或酶失活。同時設立陽性對照（如睪酮、非那西丁）以驗證酶活性。